这项合作为期4年，将针对肝脏、肌肉和中枢神经系统罕见遗传疾病的3个靶点进行体内碱基编辑疗法的开发。Beam将收到3亿美元的预付款，未来的里程金将有可能高达10.5亿美元。
Beam由David Liu、张锋和Keith Joung创办于2017年，碱基编辑技术来源于David Liu实验室。
Beam的三位创始人：（左起）张锋、David Liu、Keith Joung（来源：Beam）
碱基编辑是一种更为精确的基因编辑，碱基编辑最主要的优势是不需断裂DNA双链即可完成编辑。目前应用比较广泛的DNA碱基编辑器主要为胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）这两类。CBE编辑的是C·G到T·A碱基对的转化，ABE编辑的是A·T到G·C碱基对的转化。
DNA碱基编辑技术概览（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
拜耳心系体内CRISPR基因编辑疗法
拜耳与Mammoth BioSciences达成的体内基因编辑疗法合作的重点将是肝脏靶向疾病。
根据协议条款，Mammoth将获得4000万美元的预付款，并有可能获得超过10亿美元的里程金。此外，拜耳将支付研究经费和分层版税，最高可达净销售额的两位数百分比。
Mammoth成立于2017年，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna是Mammoth的联合创始人之一。
Mammoth的CRISPR平台专注于两种超小型Cas酶：Cas14和Casɸ，Cas酶是CRISPR基因编辑系统的核心元件。基因编辑器常用的递送工具是腺相关病毒（AAV），但是AAV的负载量有限，所以更小尺寸的Cas酶更易递送，并且有希望增加体内基因编辑的范围。拜耳在此次合作协议中获得了这种新型基因编辑技术的使用权。
Cas14和Casɸ与常用的Cas9和Cas14的比较（来源：Mammoth）
Moderna率先入局体内CAR-M疗法
Moderna与CarismaTherapeutics未来将共同开发用于治疗癌症的体内CAR-M疗法。
Carisma的技术来源于创始人Michael Klichinsky和Saar Gill的实验室。2014年，Michael Klichinsky在宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Saar Gill和Carl June的实验室里进行博士论文研究时，发现了一种对患者巨噬细胞进行基因改造的方法，能使巨噬细胞在消灭癌细胞的同时不会损伤正常组织。两年后，Klichinsky和Gill共同创立了Carisma，希望能充分实现工程化巨噬细胞治疗实体瘤和其它严重疾病的潜力。
Michael Klichinsky（左）和Saar Gill（右）博士（来源：Carisma官网、Perelman医学院）
Carisma开发的CAR-M通过靶向肿瘤细胞表面的特定标记物来治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌等常见的实体瘤。此次合作将结合Carisma的工程巨噬细胞技术与Moderna的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）技术来开发体内CAR-M疗法。
根据协议条款，Carisma将获得4500万美元的预付款和3500万美元的投资，未来将获得研究资金，并有资格获得开发、监管和商业里程金，以及根据合作商业化的任一产品的净销售额版税。Carisma将负责候选药物的发现和优化，Moderna有权选择多达12个靶点进行临床开发和商业化。
体内改造代表着未来方向吗？
此前我们就体内基因编辑技术的困境与优势做过分析（戳这里回顾），目前基因编辑技术大多数应用于体外细胞的编辑中，即从患者体内采集的细胞在体外进行基因编辑后，再作为治疗药物重新注入患者体内。
需要注意的是，体外基因编辑能应用的细胞类型范围较窄，虽然像造血干细胞这类细胞在体外进行基因改造后的存活率很高，但是有些细胞经基因改造后存活率很低或者无法存活，神经元就是最典型的细胞类型，它会在基因编辑后死亡或在后期培养中失去功能。所以体外基因编辑可能并不适用于一些神经系统遗传疾病。
而体内基因编辑是直接在体内细胞中进行基因编辑的技术，目前虽然风险较高，但是如果成功，就意味着拥有更多的靶细胞和靶器官，更多的目标适应症。
再来看体内细胞疗法，就目前比较热门的嵌合抗原受体细胞疗法（CAR-T、CAR-NK、CAR-M…）来说，传统的开发方式是将从患者体内提取的细胞进行体外改造，使其能够表达靶向特定抗原的CAR，然后注入患者体内进行治疗。
横在这类细胞疗法面前的一个巨大障碍是，CAR细胞疗法是个性化的，这不仅意味着疗法的生产周期长，而且相应的，疗法的价格也十分昂贵。
此前同种异体（也称现货型）细胞疗法的开发为细胞疗法未来的发展打开了一个新窗口，现在，又有一个新窗口打开了：体内CAR-T、CAR-M疗法。
在1月6日的Science封面论文中，mRNA疫苗技术先驱Drew weissman的研究团队就为我们带来了利用mRNA开发体内CAR-T细胞疗法的突出结果，利用mRNA和LNP技术产生的治疗性CAR-T细胞能够成功减少疾病小鼠模型的纤维化，并能恢复小鼠的心脏功能（推荐阅读：体内CAR-T来了！Science封面报道：注射mRNA直接生成CAR-T，有效修复心脏功能）。
而Moderna利用mRNA和LNP技术在体内CAR-M疗法上的率先尝试也为体内细胞疗法类型的进一步扩展带来了新的希望。
参考资料：
[2]Porto, E.M., Komor, A.C., Slaymaker, I.M. et al. Base editing: advances and therapeutic opportunities. Nature Reviews Drug Discovery (2020)
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