1 目前全球疫情依旧严峻，Omicron 占据主导

1.1 新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为 5 种

新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的 RNA 病毒，新型冠状病毒主要的 传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步 明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接 触的情况。其突变在全球范围内每个月都会发生 2—3 个，2021 年 5 月，世卫就开始 用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名 11 种变异毒株，其中主要的变异毒株被 分为 5 种，分别为 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron。总体上看，变异后的新 冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球 疫情的防控形势刻不容缓。

1.2 国内外新增病例持续上升，韩国越南确诊病例激增

截至 2022 年 03 月 17 日，根据全球流行病学数据统计：

（1）确诊病例：全球确诊病例总数达 4.60 亿例，总确诊人数前三的国家为：美国 （8135 万人）、印度（4300 万人）、巴西（2953 万人）。

（2）单日新增确诊：全球单日新增确诊人数为 208 万人；单日新增确诊前三的国 家为：韩国（62.1 万人）、德国（29.7 万人）、越南（17.8 万人）。

（3）死亡病例：全球累计死亡病例达 609 万例；全球单日新增死亡人数约 6059 人。

（4）部分国家每百万人口中每日新增确诊新冠的新冠病例变化（七日移动平均）。

（5）截至 3 月 17 日，全球、香港、韩国、美国、法国、德国、俄罗斯、英国新发病 例（每百万人）、住院病历、重症病人（每百万人）、新增死亡（每百万人）对照情况。

（6）国内新增确诊病例：17 日 0—24 时，全国新增确诊病例 2461 例。其中境外输 入病例 73 例，占比 2.97%；本土病例 2388 例，占比 97.03%。过去一周，国内新增 病例合计11882 例，本土病例 11191 例，占比 94.18%，远高于上周的 40.24%。国内 确诊病例在 3 月 13 日起有大幅上升。香港地区也存在大量病例，2 月第五波疫情爆 发后已累计确诊 64.5 万例，3 月 17 日确诊 2.2 万例，虽然已经有所下降，但疫情情况仍不明朗。

2 新冠小分子药物撑起疫情治疗半边天

2.1 新冠小分子药物作用机制

新冠小分子药物涵盖多个靶点，主要为 RdRP 抑制剂（默沙东的 Molnupiravir）， 3CL 蛋白酶抑制剂（辉瑞的 Paxlovid）。

RNA 聚合酶抑制剂：

RdRP 也称为 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，在 RNA 病毒基因组复制和转录过程中 发挥关键作用。由于人体的 RNA 聚合酶没有 RdRP 活性，所以靶向病毒 RdRP 的小 分子药物并不会威胁宿主细胞的生理活动。因此，RdRP 是一个更可靠的重要抗病毒 药物靶标。

以默沙东公司和合作伙伴 Ridgeback 研制的 Molnupiravir 的作用机制为例：

Molnupiravir 的活性形式为 NHC-triphosphate(β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸)， 这是一种病毒聚合酶的弱底物替代物。当患者使用药物时，SARS-CoV-2 病毒 RdRP会错误使用 NHC-triphosphate，使其替代三磷酸胞嘧啶核苷酸或三磷酸尿嘧啶核苷酸。 随后，SARS-Cov-2 病毒 RdRP 以混入 NHC-triphosphate 的 RNA 作为模板进行复制， NHC 会介导大量碱基 A 或 G 插入模板与其发生配对，致使 RNA 产物发生突变。

蛋白酶抑制剂：

SARS-CoV-2 病毒基因组的蛋白类型划分为 3 类：非结构蛋白（3CL 蛋白酶 （Mpro）、木瓜蛋白酶样蛋白酶 PLpro 等）、结构蛋白（Spike、Envelope 等）和辅助 蛋白。其中，3CL 蛋白酶负责多聚蛋白多个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖 至关重要的蛋白。值得注意的是，Mpro 在不同冠状病毒中保持结构上的高度保守性， 在人体中也不具有同源蛋白。因此，靶向 Mpro 的蛋白酶抑制剂不容易伤害其他蛋 白，有更高的安全性和有效性。辉瑞的 Paxlovid 即借助靶点 Mpro 抑制病毒需求的相 关蛋白的形成，有效阻止病毒复制。

2.2 全球新冠小分子药物研发星罗棋布

全球疫情遍地开花促使新冠特效药不断推进研发进度，力争上市。目前，全球 已上市&EUA 新冠小分子药物共有 4 款。其中，巴瑞替尼（靶点 JAK）于日本上市， 美国 EUA；瑞德西韦（靶点：RdRp,核苷类似物）分别于日本、欧洲、美国上市； Molnupiravir（靶点：RdRp,核苷类似物）于英国上市，美国 EUA；Paxlovid（靶点： 3CL）美国 EUA，中国获附条件批准。几款药物的数据结果均表明治疗新冠效果显 著。

除此之外，全球（除中国）仍有多款在研口服新冠小分子药物，靶点也多以 RdRp 和 3CL 为主。适应症涉及无症状、轻度、中度以及重度患者，加上其给药方式大多 为口服，使患者接受治疗更为方便，助力击溃新冠疫情。

国内新冠小分子药物的研发进度也在快速推进。处于 III 期临床的药物有阿兹夫 定、普克鲁胺、法维拉韦。但海正药业最新公告显示法维拉韦仅适应于治疗成人新 型或再次流行的流感、普克鲁胺美国临床 III 期中期分析结果显示未达到统计学显著 性。 其次，君实生物的 VV116 也被寄予厚望，目前处于临床 II/III 期，在乌兹别克斯 坦获批 EUA，在中国的 I 期临床结果也表明临床安全性良好。 最后还有多款药物处于临床前阶段，助力国内新药的诞生。

2.3 辉瑞 Paxlovid 疗效显著

Paxlovid 是由辉瑞公司研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小 分子药物，其作用靶点为 3CL 主蛋白酶。于 2021 年 12 月 22 日获批美国 EUA，2022 年 2 月 11 日获得中国附条件批准。临床阶段的 II/III 期临床试验结果表明服用该药 物可以使得患者住院或死亡率减少 89%。

Paxlovid 主要有两种药品组合而成，一片是奈玛特韦片（nirmatrelvir），旨在抑 制 3CL 蛋白酶，从而阻止病毒复制；另一片则是利托那韦片（ritonavir）,可减缓奈 玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。

将奈玛特韦的合成路径进行拆分，可以分成两大部分：首先是 SM1 环谷氨酰胺 类似物的合成路径，以 N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与溴 乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型）；二氧化铂氢化还原氰 基后，碱性胺酯交换关环得到化合物 1；也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基， 直接关环得到化合物 1。此合成路线为两步或者三步反应，总收率最高 66%。

SM1 另一合成路径为：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下， 与烯丙基溴反应，构建出新的手性中心 2（单一构型）；用 Boc 保护酰胺后，LemieuxJohnson 氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基 4；甲氧基氯化铵 和醛反应得到甲基肟 5；雷尼镍氢化还原关环得到化合物 6（双 Boc 产物）。此合成 路线总共 5 步反应，86%总收率。

其次是 SM2 CAS：565456-77-1 的合成路线图。首先是合成路线一：（1）以羟基 被保护的异戊烯醇（I）为原料；用式（II）的化合物对原料的双键进行加成反应，得 到三元环中间体（III）；（2）对三元环中间体（III）上的乙酯基进行水解反应，并脱 除保护基 R，得到 3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸（IV）。

其次是合成路径二：该路径以菊酸乙酯为起始物料合成卡龙酸，该原料生产厂 家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作 危险容易引起火灾，同时生成大量的含锰残渣对环境造成污染。同时在氧化反应中 丙酮的使用量非常大，而且回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。

2.4 默沙东 Molnupiravir 治疗效果不及预期

Molnupiravir 是由默沙东公司联合 Ridgeback Biotherapeutics、Emory University 共同研发的用于治疗轻度至中度，且有可能转化为重度和住院的新冠患者的一种口 服新冠小分子药物，其作用靶点为 RdRp，2021 年 11 月 4 日，该药于英国上市，是 全球首个上市的口服新冠小分子药物。2021 年 12 月 23 日，该药也在美国获批 EUA。 此外，默沙东公司于去年年底公布，新冠特效药 Molnupiravir 试验结果表明，该药 中期数据住院以及死亡率降低 48%，但随后分析结果表明，只能降低 30%。

目前报道出来有关 Molnupiravir 的合成路线有多条，分别是以尿苷、胞嘧啶、核 糖为原料。以尿苷为原料的合成路线：首先是专利路线：（1）尿苷①和丙酮在硫酸催 化下保护双羟基，得到缩酮②；（2）缩酮②直接用三甲胺碱化，然后在三乙胺和 DMAP 催化下和异丁酸酐反应后，分离得到油状物③；（3）油状物③与 7eq.三氮唑，在 8eq. 三乙胺的条件下，用 1.5eq.三氯氧磷处理得到④，后处理需要柱层析（收率仅 29%）； （4）中间体④在异丙醇中和羟胺作用得到⑤，分离后得到油，逐渐结晶；（5）中间 体⑤在甲酸下脱除缩酮保护，异丙醇和甲基叔丁基醚结晶得到 API。一共包含 5 步 反应，但是总收率很低，尤其是化合物④的制备。

其次是改进路线，最大的改进就是专利路线中收率为 29%的一步。主要路径如 下：（1）以尿苷 uridine 为原料、NMP 为溶剂，先用三甲基氯硅烷保护羟基，然后三 氮唑在三氯氧磷作用下引入，需要 10eq.的三氮唑，最后醋酸甲醇解离醚键，中间体 43 直接析出。收率 88%，明显高于专利路线；（2）中间体 1 在硫酸催化下，和 2， 2-二甲氧基丙烷反应保护双羟基得到 2，直接在碱性环境下进行异丁酸酐的酯化反应 得到化合物 3。两步收率接近 100%；（3）离去三氮唑，引入羟胺，得到 4。约 90% 收率；（4）最后脱除缩酮保护，采用 flow 工艺，控制放热同时降低酯水解和羟胺水 解杂质，得到 API。5 步反应总收率 60%。最大改变是引入三氮唑的方法和步骤。

2.5 辉瑞、默沙东授权 MPP 相关情况

MPP（Medicine Patent Pool），医药专利池组织，于 2010 年在日内瓦成立。MPP 通过与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判，原研药企将其药品专利放入专利 池中，仿制药企向 MPP 申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家 供应仿制药。由于新药具有专利保护期，期间仿制药不得上市销售。因此，MPP 主 要是和药企交涉，在特定时间和地区争取药企授权仿制药企业生产，从而以较低的 价格供特定低收入国家患者使用。

目前辉瑞 Paxlovid 与默沙东 Molnupiravir 均已进入专利池。2022 年 1 月 20 日， 药品专利池组织宣布与 27 家仿制药药企达成协议，生产低成本新冠口服药 Molnupiravir，供应给 105 个低收入国家（不包括中国）。27 家药企中，有 5 家来自 中国。另外，2022 年 03 月 17 日药品专利池宣布与 35 家仿制药企达成协议，生产辉 瑞新冠口服药奈玛特韦及 Paxlovid，供应给 95 个中低收入国家（不包括中国），35 家药企中有 5 家来自中国。

默沙东新冠口服药 Molnupiravir 在欧美发达国家的价格为 700 美元，辉瑞新冠 口服药 Paxlovid 在欧美发达国家的价格为 500 美元。辉瑞与凯莱英等签订合作订单。 辉瑞 2022 年计划产能高达 1.2 亿份疗程。MPP 的授权地区仅限上述中低收入国家， 对其市场规模影响不大。中国、巴西等主要市场也不在 MPP 授权范围内。

2.6 君实生物 VV116 疗效显著、安全性良好

VV116 是由君实生物公司联合中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病 毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发 中心共同研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用 靶点为 RdRp 抑制剂以及核苷类似物，2021 年 12 月 31 日，君实生物宣布乌兹别克 斯坦卫生部已批准其口服核苷类康新冠病毒药物 VV116 的紧急使用权，有望下半年 递交新药上市（NDA）申请。VV116 目前处于临床 II/III 期，开展全球多中心临床 研究，且最新中国三项 I 期数据表明：SAD 研究：AUC 和 Cmax 在 25-800mg 剂量 范围内以近似剂量比例的方式增加。T1/2 在 4.80-6.95 小时内。MAD 研究：重复给 药 VV116 后，Cmax 和 AUC 的累积率有轻微的累积。FE 研究：标准膳食对 VV116 的 Cmax 和 AUC 没有影响。

VV116 作为一种瑞德西韦衍生药物，相关研究表明在小鼠模型中，VV116 表现 出与 Molnupiravir 相当的抗病毒活性。

2.7 真实生物阿兹夫定拓宽新用途，全球多中心开展临床

阿兹夫定，是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内 的逆转录与复制，是中国具有独立知识产权的抗艾滋病新药品种。该产品是由真实 生物研发的一款口服类药物。其作用靶点主要有 Vif、RT、RdRp、NS5B polymerase， 对新冠治疗也有作用，主要适用于轻中度以及重度新冠患者，目前在中国、俄罗斯 以及巴西开展 III 期临床，在巴西开展的针对中重度患者 III 期临床已完成。

合成路线：以 2’-氟-4’-叠氨基-尿嘧啶核苷中间体为原料，首先经过碱解脱除保 护基，随后再进行硅醚胺解，得到阿兹夫定。该发明一步得到胺解产物，减少反应步 骤，从而提高收率。（报告来源：未来智库）

2.8 盐野义 S-217622 有效降低患者病毒滴度阳性

Ensitrelvir（S-217622）是由日本盐野义公司研发的用于治疗轻度至中度新冠患 者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为 3CL 蛋白酶抑制剂。目前处于临床 II/III 期，S-217622 临床 2a 期数据显示 S-217622 可迅速降低病毒载量，对比安慰剂组， S-217622 组患者病毒滴度阳性比例迅速下降，试验中并未发现高等级或严重不良反 应。临床 2b 数据结果显示治疗组病毒滴度快速下降，且下降程度大于 2a 组，治疗 5 天后，呼吸相关评分有显著改善。

2.9 其他相关新冠小分子药物/膜融合抑制剂

由于大部分新冠小分子药物给药方便，多数口服给药，加上其作用机理多样，可以 在多个环节抑制和阻断病毒的复制与传播，对抗击新冠起到很大作用。所以除了上述几 个公司外，我国还有多款药物处于临床或临床前阶段。如法维拉韦与普克鲁胺均处于临 床 III 期，EG-009A 处于美国、印度临床 II 期，EG-009 与 FB2001 处于临床 I 期，多款 药物临床前阶段。

冠状病毒膜融合抑制剂是基于病毒 S2 亚基的 HR2 序列设计的多肽小分子药物，其 可以与冠状病毒的 HR1 区相互作用形成异源六螺旋结构（6-HB），从而抑制了 HR1 和 HR2 结构域之间同源 6-HB 的形成，阻断了病毒与宿主细胞的融合。该类药物国内也有 少数企业研发，如悦康药业等。

3 新冠小分子药物上游需求与供给

3.1 疫情大流行之下，新冠小分子产业链热度空前

在新冠全球流行的大背景下，新冠口服小分子创新药成为全人类翘首期盼的特效药。 这意味着与一般创新药物要经历漫长的爬坡期不同，其需求会将在短期内集中爆发，这 给新冠产业链带来挑战的同时也带来了巨大机遇。中国拥有成熟的基础化工体系和完整 布局的医药制造产业链，具有更低的上游原材料成本优势以及稳定可持续的供应能力， 使得中国企业在此次新冠供应链中占据重要位置。

小分子药物的生产过程大致可以分为从基础化工品到中间体、原料药再到药品制剂。 在这其中中间体又分为 nonGMP 初级中间体和 GMP 高级中间体，涉及的品种繁多，因此可参与的企业也众多。在过去的十几年间，国内头部的 CDMO 企业不断实现国际医药 创新高端制造供应链上的突破，国际认可度持续提升。可以预见中国企业在新冠小分子 药物的中间体、原料药 CDMO 订单有望快速放量。

具体来看，目前已实现商业化生产的新冠口服小分子药物有辉瑞的 Paxlovid 和默沙 东的 Molnupiravir。我们梳理了在产业链上各个环节具有相关性的企业情况，在中间体环 节，涉及的具体品种包括异戊烯醇、菊酸、卡龙酸酐、54-9、SM1、SM2 等，国内拥有 该类产品的相关企业有雅本化学、尖峰集团、圣泉集团、新和成、乐普医疗、圣泉集团、 天宇股份、金城医药、美诺华、海辰药业、金达威等；在原料药环节，涉及的品种有奈 玛特韦、利托那韦，相关企业有雅本化学、乐普医疗、海辰药业、奥瑞特、精华制药（森 萱）；在制剂环节，主要有通过 MPP 授权的可进行仿制的歌礼药业、复星医药、朗华制 药等，还有流通配送商中国医药。

3.2 已上市新冠小分子药物需求爆发，上游供应链持续受益

随着口服新冠小分子药物陆续从研发进入商业化阶段，在疫情的催化下，迅速放量， 对上游中间体、原料药的需求也呈现爆发式增长。根据公司最新预测，2022 年辉瑞 Paxlovid 需要供给 1.2 亿疗程，单价 529 美元/疗程，预计销售在 634.8 亿美元；默沙东 Molnupiravir 预计供给 3000 万疗程，单价 700 美元，销售规模在 210 亿美元。

默沙东 Molnupiravir 链条：MPP 率先释放增量需求

默沙东的 Molnupiravir 于 2021 年 11 月 15 日通过英国紧急使用申请，11 月 30 日通 过美国紧急使用申请，目前已陆续通过了印度、印尼等国的紧急使用申请。Molnupiravir 采用核糖核苷类似物技术路线，作用机制主要是诱导病毒 RNA 复制过程中产生变异。

2022 年，1 月 20 日，MPP 组织宣布与 27 家仿制药企业签署协议，生产默沙东口服 COVID-19 抗病毒药物 molnupiravir，并向 105 个低收入和中等收入国家供应，此份协议 允许仿制药制造商生产 molnupiravir 原料药和/或制剂。27 家企业中，5 家公司将重点生 产原料药，13 家公司将同时生产原料药和制剂，9 家公司将生产制剂，获得授权的公司 遍布全球，包括孟加拉国、中国、埃及/约旦、印度、印度尼西亚、肯尼亚、巴基斯坦、 南非等 11 个国家。其中中国有 5 家药企入围协议名单，复星医药、博瑞医药、龙泽制药 与上海迪赛诺 4 家获许可同时生产 Molnupiravir 的原料药和成品药，维亚生物旗下朗华 制药则获许生产 Molnupiravir 的原料药。值得注意的是，MPP 许可有市场限制，主要面向低等和中低等收入国家，不包括中国和欧美等市场。因此国内获授权企业的最终放量 情况依赖相关国际市场的开拓进展。

MPP 带动巨大上游产业链空间。预计 2023 年全球 Molnupiravir 供应将进一步释放， 带动上游中间体和原料药及其相关 CDMO 需求持续提升。除获得授权的 5 家企业外，中 间体供应商也将充分受益。由于原料药和制剂受到专利、注册等限制性因素影响，未授 权企业很难进入，而中间体可以直接对外销售。

默沙东的 Molnupiravir 属于核苷类似物，现有合成路线以尿苷或胞苷起始，经化学 合成和/或酶催化酰化得到。专利路线下，制备 Molnupiravir 的起始原料为尿苷，后经过 羟基保护、酯化、三氮唑化、羟胺生成、羟基脱保护等五步反应得到目标化合物，总体 来说反应条件温和，合成过程简单。目前涉及上游原料药中间体的有拓新药业、天宇股 份，以及获得 MPP 授权仿制资格的复星医药、博瑞医药。

辉瑞 Paxlovid 链条：原研产能规划 1.2 亿疗程，激活全产业链

辉瑞口服药 Paxlovid 于 2021 年 12 月 22 日通过美国 FDA 紧急使用申请，2022 年 2 月 11 日在国内获批附条件上市。根据辉瑞年报披露，已将 2022 年 Paxlovid 的产量预计 提高到 1.2 亿疗程。从其商业化进程中可以看到，美国、英国政府已分别采购 2000 万、 275 万疗程，并计划今年在美国交付 2000 万疗，均需在 2022 年交付。另外，辉瑞还与 药品专利池组织达成协议，后者可以把权利分发给仿制药企业生产 Paxlovid 供应全球 95 个国家，覆盖约 53%的世界人口，可以预计 Paxlovid 产能将持续提升，市场潜力巨大。

2022 年 3 月 17 日，日内瓦药品专利池（Medicines PatentPool, MPP）组织宣布，已 与 35 家药企签署协议，允许其生产辉瑞新冠口服药 Paxlovid 成分之一奈玛特韦 （nirmatrelvir）原料药和/或制剂。根据协议，35 家企业中，6 家将重点生产原料药，9 家 将负责生产制剂，其余 20 家企业同时生产原料药和制剂。其中 5 家中国企业获得授权， 分别是上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业。九州仅生产原料药， 另外 4 家可同时生产原料药和制剂。

Paxlovid 采用 3CL 蛋白酶抑制剂技术路线，作用机制是借助靶定 3CL 蛋白酶抑制病 毒辅助过程中需求的非结构蛋白的形成，目前有效率最高。Paxlovid 由奈玛特韦片/利托 那韦片组合包装，奈玛特韦（nirmatrelvir），即 3CL 蛋白酶抑制剂 PF-07321332（简称 PF）， 旨在抑制 SARS-CoV-2 蛋白，以阻止病毒复制；另一片利托那韦(ritonavir)，有助于减缓 PF-07321332 的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以帮助其在较高浓度 下在体内保持更长时间的活性。在治疗新冠的用药周期上，Paxlovid 一个疗程需要五天， 每天两次，按照 300mg API/片计算，一个疗程所需原料药为 3g。

Paxlovid 合成链较长，从基础原料谷氨酸、菊酯或异戊烯醇到最终 API，需要经历二十多个步骤。目前存在三种合成路径，但具体到上游中间体和原料层面来看，Paxlovid 主要涉及卡龙酸酐、氮杂双环、SM1、SM2 四大核心中间体。

卡龙酸酐用于合成 PF 部分，按照辉瑞 1.2 亿疗程的计划产能计算，对应 PF 原料药 需求 375 吨，按卡龙酸酐单耗 1.8-2.0 来测算，需要卡龙酸酐大致为 675 吨-750 吨。目前 国内市场上医用卡龙酸酐销售厂家有雅本化学和尖峰集团两家。其中雅本化学专利技术 制备以异戊烯醇 icon 为起始物料，收率和质量更好，更加经济环保；月产能 20 吨，年 产 240 吨。尖峰集团北卡子公司也可以生产，但所拥有专利的技术路线收率较低、生产 成本较高、竞争优势弱。

SM1 和 SM2 两条主要中间体合成路径较为复杂，对起始物料供应和合成能力要求 高，短期内大幅扩产能力较弱，成本和价格均居高不下。 我国具备 SM1/SM2 片段供应 能力且产能充足的供应商有美诺华、天宇股份、海辰药业、奥锐特等。

利托那韦方面，国内精华制药子公司森萱医药占了利托那韦中间体市场的 70%，位 居行业第一，设计年产能可达 230 吨；海特生物子公司厦门蔚嘉可进行利托那韦等关键 中间体的销售，有海外销售，核心专利有利托那韦的合成方法。

此外，公开信息显示飞凯材料医药中间体有用到辉瑞等公司的原料药厂中，独供某 片段，对接凯莱英、药明康德等 CDMO 企业；瑞联新材中报称供应给辉瑞公司的某医药 中间体产品对应终端药物适应症为 COVID-19 项目，与凯莱英有相关新冠药物中间体合 作。

其他链条：盐野义供应链驱动在即，国产口服新冠药物链条值得期待

除已上市的默沙东 Molnupiravir 和辉瑞 Paxlovid，还有日本盐野义的 S-217622 已向 日本厚生劳动省提交了临床治疗认可申请，S-217622 采用的技术路线与辉瑞相同，为 3CL 蛋白酶抑制剂，有望成为全球第三款获批的新冠口服药，已进入获批前最后阶段。日本 盐野义新冠口服药已目前公布的数据优于辉瑞且是单药。考虑到中国平安为盐野义重要战略性股东，且其在国内有一家南京长澳工厂，因此中国相关企业在其供应链中有望率 先获益。

国内新冠口服药方面，目前尚无国产产品获批，但多家企业正在积极布局，其中真 实生物、君实生物研发进度最快，产品有望年内获批。真实生物的新冠口服药为阿兹夫 定，采用核苷酸类似物技术路线，同默沙东 Molnupiravir 类似，涉及公司主要有上游原 料药和中间体供应商拓新药业、奥翔药业。君实生物的新冠口服药 VV116，技术路线也 是核苷类似物，涉及公司主要有上游原料药和中间体供应商河化股份等。

3.3 国内相关企业 CDMO 订单不断、产能充分

新冠供应链是国内 CDMO 公司打开国际市场、参与全球创新药物生产的重要契机。 目前国内头部小分子 CDMO 企业已经凭借强大的产能供应、成本优势和交付能力，在新 冠产业链中占据重要位置。从 2021 年 Q4 开始，新冠口服小分子原研企业的新冠药物相 关订单已持续分拨给中国 CDMO 企业。

新冠口服小分子药物赛道的火热为国内小分子 CDMO 带来巨大增量。从订单上来 看，目前受益最充分的是小分子 CDMO 头部企业凯莱英和博腾股份。2021 年 11 月 17 日~2022 年 2 月 20 日，凯莱英公告发布三次公告，获得 3 项小分子业务大订单总金额合 计高达 93.62 亿元。另外，2021 年 11 月 30 日和 2022 年 2 月 11 日，博腾股份公告两次 收到国外大客户 CDMO 订单合计 8.98 亿美元（约 57 亿人民币）。大体量的在手订单为 其业绩高增长提供保障。CDMO 企业充足的在手订单进而又带动上游中间体供应商同步 受益。

从产能上来看，目前国内头部小分子 CDMO 产能各在 2000 m³上下，药明康德 1400 m³、凯莱英接近 3000 m³、博腾股份 2000 m³。在小分子 CDMO 的持续高景气及大订单 的加持下，头部企业纷纷进入产能加速建设阶段，以确保订单交付和持续的产能供应。 从目前公司披露的产能计划来看，预计到 2023 年各自产能将在现有基础上翻倍增长。

4 中和抗体药物强效抵御疫情

4.1 新冠中和抗体药物作用机制

新冠中和抗体是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化单克隆抗体，能够阻断新冠病 毒感染人体细胞，具有高特异性、高活性、有效性等特点，是一种强有力的治疗手 段。新冠中和抗体的主要靶标为SARS-Cov-2病毒Spike蛋白的受体结合区域(RBD)。

SARS-Cov-2 病毒的 Spike 蛋白分为 S1 和 S2 结构域。S1 结构域包括 RBD 和 NTD，S2 结构域包括融合肽（FP）、HR1、HR2 等。Spike 蛋白通过 RBD 与宿主细 胞的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体蛋白结合，使其 S2 结构域的构象发生改变， 导致 S2 中的 FP 暴露，在细胞膜上形成融合孔。随即新冠病毒 RNA 遗传物质进入 宿主细胞，宿主细胞受到病毒感染。RBD 作为介导病毒和宿主细胞 ACE2 受体结合 的关键区域，成为新冠中和抗体研究的主要靶点。

靶标 Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗体正是通过阻断 RBD 与 ACE2 结合来阻止 新冠病毒感染宿主细胞。同时，中和抗体与病毒结合的免疫复合物容易被巨噬细胞 吞噬清除，与表达病毒抗原的细胞结合能够加速激活抗体、促进巨噬细胞吞噬。

4.2 全球已上市/在研中和抗体药物概况

目前全球（不包含中国）已有 6 款新冠中和抗体药物获批上市/EUA，7 款药物 处于临床后期阶段，给药方式均为注射。

但由于新冠疫情来势汹汹，病毒不断变异，已上市的几款药物中，罗氏&再生元 的 REGEN-COV （ casirivimab imdevimab) 以 及 礼 来 的 Bamlanvimab 和 国 内 的 etesevimab 对奥密克戎变异株无效，因此 FDA 于 2022 年 1 月 24 日修订对这两种新 冠中和抗体的紧急使用权，限制其在美国范围内使用，并将这些抗体的使用限制于 那些感染或暴露于对这些治疗敏感的新冠病毒变种的患者。不过 FDA 指出，GSK& Vir Biotechnology 联合研发的新冠中和抗体 sotrovimab 对变异毒株仍然有效。且由礼 来（联合 Abcellera)研发的超级中和抗体 Bebtelovimab 已于 2022 年 2 月 11 日获批美 国 EUA，作为一款广谱中和抗体，对目前所有已知的关键突变株都保持了强大的中 和活性，包括 Omicron 突变株。

而目前国内研发的中和抗体仅有腾盛博药的 BRII-196/BRII-198 于 2021 年 12 月 8 日在中国上市，君实生物（联合礼来）研发的 JS016 于 2021 年 2 月 13 日获批美国 EUA。另有 9 款药物处于临床阶段，2 款药物正在申报临床，17 款药物处于临床前 阶段。

4.3 再生元 REGEN-COV 对 Omicron 无效

由 再 生 元 联 合 罗 氏 共 同 研 发 的 新 冠 中 和 抗 体 药 物 REGEN-COV （casirivimab imdevimab)于 2020 年 11 月 21 日获批美国 EUA，2021 年 7 月 20 日在 日本获批上市，2021 年 11 月 12 日在欧洲获批上市。主要针对轻中度新冠患者以及暴露后预防。针对重症患者还处于研发阶段。但是对 Omicron 变异毒株无效，已于 2022 年 1 月 24 日被 FDA 停止分发。

4.4 礼来&国内中和抗体对 Omicron 无效

由礼来和国内企业联合中国科学院上海药物研究所，中国科学院武汉病毒研究 所等共同研发的新冠中和抗体药物埃特司韦 巴尼韦于 2021 年 2 月 13 日获批美国 EUA，主要针对轻中度新冠患者（包括 12 岁以上儿童），给药方式为注射。目前研 究表明该新冠中和抗体药物对 Omicron 变异毒株无效，已于 2022 年 1 月 24 日被 FDA 停止分发。

4.5 GSK 和 VIR 的 sotrovimab 对 Omicron 仍有效

GSK 公司联合 Vir Biotechnology 公司共同研发的新冠中和抗体药物 sotrovimab 已于 2021 年 5 月 26 日获批美国 EUA，2021 年 9 月 27 日在日本获批上市，2021 年 12 月 17 日在欧洲获批上市。该药物主要针对轻中度新冠患者，给药方式注射，且相关研究结果表明该新冠中和抗体药物对 Omicron 变异毒株仍然有效。

4.6 腾盛博药 BRII-196/BRII-198 对多变异毒株保持中和活性

由腾盛博药联合清华大学、深圳第三人民医院共同研发的 BRII-196/BRII-198（安 巴韦单抗 罗米司韦单抗）于 2021 年 12 月 8 号在中国上市，是中国第一个上市的新 冠中和抗体。主要针对的是轻中度且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年新 冠病毒感染患者，给药方式为注射。2021 年 12 月 12 日，腾盛博药发布公告，实验 中和数据表明，BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法），对新冠病 毒变异新变异株奥密克戎和其他广受关注的新冠病毒变异株均保持中和活性，包括 德尔塔和德尔塔 。

4.7 礼来超级中和抗体 Bebtelovimab 对 Omicron 变异毒株仍 有效

礼来联合 AbCellera 共同研发的超级中和抗体 Bebtelovimab，已于 2022 年 2 月 11 日在美国获批 EUA，主要针对的是轻中度新冠患者，给药方式为注射。 Bebtelovimab 作为一款广谱中和抗体，对目前所有已知的关键突变株都保持了强大 的中和活性，包括 Omicron 突变株。

4.8 美国 FDA 中和抗体分发历史

由于罗氏&再生元的 REGEN-COV（casirivimab imdevimab)以及礼来&君实的 Bamlanvimab 和 etesevimab 对奥密克戎变异株无效，因此 FDA2022 年 1 月 24 日修 订对这两种新冠中和抗体的紧急使用权，限制其在美国范围内使用，并将这些抗体 的使用限制于那些感染或暴露于对这些治疗敏感的新冠病毒变种的患者。不过 FDA 也指出，GSK& Vir Biotechnology 联合研发的新冠中和抗体 sotrovimab 以及新冠口服 小分子药物默沙东的 Molnupiravir 以及辉瑞的 Paxlovid 对变异毒株仍然有效。

5 中国特色的新冠治疗—三药三方等

5.1 中药：新冠治疗的中国方案

中医药在新冠肺炎疫情的控制和治疗中发挥了显著作用。2020 年 1 月 16 日公 布的第一版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》中便有中药的抗疫方案， 后续经过不断的验证和调整，每版的《方案》都离不开中药的身影。 其中经过筛选研究的“三药三方”成为抗疫的中药名片。“三药三方”均出自经典 名方，包括“三药”金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液，“三方”清肺 排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方。

5.2 新版《共识》推动中药抗疫

2022 年 3 月《中成药防治新型冠状病毒肺炎专家共识》发布，《共识》是参照 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第七版和第八版，并总结本次抗疫临床医师用药经 验，结合部分中成药临床研究成果和国家药品监督管理局对治疗 COVID-19 中成药 的特别审批而制定的。 其中关于 COVID-19 中成药治疗推荐，从轻型、普通型以及重型和危重型的症 状进行划分，不同阶段推荐中药治疗方案也不尽相同。

在后疫情时代，中药无论是在预防还是治疗上都能发挥重要作用，各地方防疫 也都能看到中药的力量。因此相关防疫中药厂商未来会直接受益，相关标的为： “三药三方”：以岭药业（连花清瘟胶囊/颗粒）、红日药业（血必净注射液）、片 仔癀（清肺排毒汤（颗粒））、中国中药（广东一方，化湿败毒方（颗粒））、步长制药 （宣肺败毒颗粒）。（报告来源：未来智库）

6 投资分析

海内外疫情反复，药物治疗接棒疫苗防护

从全球角度来看，截至 2022 年 3 月，确诊病例总数超过 4.60 亿例，全球累计死亡 病例超过 607 万例；全球累计接种新冠疫苗超过 109 亿剂，中国排在全球第一，超过 32 亿剂，全程接种率约 85%。鉴于接种疫苗后确诊数仍在增加，海内外疫情复发存在不确 定性，药物治疗将为疫苗接种后的新冠治疗提供续航。

西药携手中药，力克新冠疫情

在新冠治疗中，中和抗体和小分子药物属于新冠防治中最为重要的两种手段。小分 子药物方面，辉瑞 Paxlovid、默沙东 Molnupiravir 等已经取得较为明确的疗效并在全球 范围内广泛使用，国内君实 VV116 及真实生物阿兹夫定等相关研究也在如火如荼地开 展。中和抗体方面，美国再生元/罗氏、GSK/Vir、礼来/君实分发前三位，国内腾盛博药 BRII-196/BRII-198 获批，并加入了第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。中药方面，“三 药三方”走出中国特色抗疫路线，“三药”为金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊/颗粒、血必净注 射液，“三方”为清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方，均出自经典名方。同时，2022 年 3 月《中成药防治新型冠状病毒肺炎专家共识》发布，也对多种抗疫中药进行了指导 推荐。

上下贯通，新冠产业链前景大好

随着口服新冠小分子药物陆续从研发进入商业化阶段，在疫情的催化下，迅速放量， 对上游中间体、原料药的需求也呈现爆发式增长，新冠产业链热度空前。默沙东 Molnupiravir 链条：MPP 率先释放增量需求；辉瑞 Paxlovid 链条：原研产能 2022 年规划 1.2 亿疗程，激活全产业链；其他链条：盐野义供应链驱动在即，国产口服新冠药物链条 值得期待。

新冠供应链是国内 CDMO 公司打开国际市场、参与全球创新药物生产的重要契机。 新冠口服小分子药物赛道的火热为国内小分子 CDMO 带来巨大增量。目前国内头部小分 子 CDMO 企业已经凭借强大的产能供应、成本优势和交付能力，在新冠产业链中占据重 要位置。从订单上来看，目前受益最充分的是小分子 CDMO 头部企业凯莱英和博腾股 份。从产能上来看，在持续高景气及大订单的加持下，头部企业纷纷进入产能加速建设 阶段。